后来孙士毅又担任军机章京，主要办理军机处的日常工作，处理文书，记注档册，撰拟文稿等，后又升迁为侍读之位，负责陪侍乾隆读书论学，或为皇子等授书讲学。
之后又升迁为户部郎中，负责各司事务。孙士毅的职位仅次于尚书、侍郎。之后，孙士毅又被选拔为大理寺少卿。复调到地方，任广西布政使，云南巡抚。继又代理两广总督。
自乾隆四十年后，朝廷以孙士毅多次剿白莲有功，为官正直，曾赏赐花翎，升任两广总督。乾隆五十二年，东山林爽文反叛作乱，孙士毅遣兵助剿，当下剿灭，乾隆加升他为太子太保，负责教习太子，赐双眼翎、一等轻车都尉世职。
乾隆五十三年，恰巧碰上越南国王黎维祁被他的大臣阮惠驱逐，黎维祁的母亲、妻子来大清告变。孙士毅得知后，带兵到龙州防镇南关去平叛，阮惠兵败逃亡到富春，平叛有功。
黎维祁回到军中，封孙士毅为越南国王，孙士毅辞而不授，朝廷听到孙士毅大捷之后，封孙士毅一等谋勇公，赐红宝石顶，并命孙士毅班师回国，孙士毅害怕叛敌阮惠见他回国后，会卷土重来，因此犹豫不决，并没有带兵回国。
乾隆五十四年春正月，叛敌阮惠果然率部反攻越南的黎城，黎维祁因为害怕而潜逃，孙士毅仓促应战，继而兵败。
这一次，朝廷以孙士毅不遵命班师回国，才会有此惨败，于是罢勉孙士毅的封爵，并撤消红宝石顶戴、双眼花翎，解除总督职务，让福康安代替他的职位。
因为这个原因，孙士毅向朝廷引咎辞职，朝廷仍然命令孙士毅驻守镇南关。
过了不久，朝廷调查了孙士毅在越南失败的原因，知道是越南国王的过错，又召孙士毅还京师，授兵部尚书，充军机大臣，直南书房。
就在这一年的冬天，任命孙士毅代理四川总督，拟年底正式任命为四川总督。可是，孙士毅来不及上任，两江总督书麟，因为高邮的一个巡检，叫陈倚道，揭发书吏用假印重征一事，被朝廷问责，朝廷派孙士毅代替书麟的两江总督职位。
乾隆五十六年，任孙士毅为吏部尚书、协办大学士。乾隆五十七年，授孙士毅为文渊阁大学士，兼礼部尚书，偕福康安、和琳（和珅的兄弟）驻前藏谋善后。
之后，福康安率金川土司朝见了乾隆，夸奖孙士毅，乾隆又命孙士毅再任四川总督。
乾隆六十年春，湖南苗民叛乱，进入四川秀山境地，孙士毅带兵驻守于秀山平块击贼。
到了嘉庆元年，湖北白莲教为乱，侵入四川酉阳境地，孙士毅移军来剿，屡战屡胜，朝廷赐封三等男爵。
这时候白莲屯兵在茶园溪，连日大雨十日，白莲毫无准备。
孙士毅夜袭白莲驻地，千总张超执长矛先登，斩杀此地白莲首领，把白莲追到四十里之外。
白莲退据旗鼓寨，孙士毅移军紧随，而湖北援军由魏正兰带领，居湖北之界不出。
到了六月，孙士毅对旗鼓寨久攻不下，在军营身患疾病，只好退兵到四川酉阳的长干岭，病死于军中，为此朝廷赠孙士毅公爵之名，谥号文靖。
孙士毅死后，白莲已退入川中不出，魏正兰于是领湖北援军进到四川酉阳，命令州民在长干岭下建孙相国祠，以纪念孙士毅的功劳。
之后有酉阳州廪膳生员冉瑞嵩，有诗以记《长干岭吊孙补山相国》：
平原莽莽阵云凉，
落日西风古战场。
荒侥竟劳黄阁贵，
野池先断白莲香。
壶头事业将军马，
岘首功名太傅羊。
野祭何人为荐酒，
此间丞相有祠堂。
孙士毅一死，朝廷还不知道，魏正兰首先叫人快马加鞭，把这消息告诉了和珅，信中毫无遮拦的恭维和珅“从此再无此忧”！和珅当即回信夸魏正兰，“不愧是心腹之人，除去心腹之患”！
自然魏正兰和和珅的关系来源于野史，不足为信，而张朋良与魏正兰的关系，的的确确存在。
孙士毅一死，何止是和珅高兴，就是远在河南新安紫荆山的齐寡妇，听到这个消息之后，告知了白莲军中上下，无不士气振奋。
白莲将士都道：“白莲自起事以来，朝廷终于死了一个至关重要的人物在战场上，那就是屡战屡胜的孙士毅，只可惜不是白莲神兵亲手所杀！”
齐寡妇笑道：“如今与白莲为敌的另外一个至关紧要人物，就是离新安不远的义马城，如果景安一死，朝廷一定元气大伤！”
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